I disordini del pathway di traduzione del segnale RAS-MAPK o “RASOPATIE” includono un gruppo di patologie congenite malformative a trasmissione autosomico dominante, dovute a mutazioni eterozigote in geni che codificano per proteine coinvolte nel pathway RAS-MAPK-protein chinasi attivate da mutageni,
influenzando profondamente lo sviluppo embrio-genetico, l’organogenesi, la plasticità sinaptica e la crescita.
Sono patologie ad interesse multi-sistemico caratterizzate principalmente da:

  1. Dismorfismi facciali
  2. Iposomia
  3. Cardiopatia congenita e ipertrofica
  4. Anomalie ectodermiche e scheletriche
  5. Coinvolgimento cognitivo
  6. Suscettibilità tumorale

Le sindromi correlate alle RASOPATIE sono le seguenti:

  1. Sindrome di Noonan
  2. Sindrome Cardio-facio-cutanea (CFC)
  3. Sindrome di Costello
  4. Sindrome LEOPARD
  5. Sindrome di Legius
  6. Sindrome di Mazzanti

I dismorfismi facciali coinvolgono gli occhi (ptosi palpebrale bilaterale, epicanto, strabismo e ambliopia), le orecchie (impianto basso e retro ruotato con elice di aumentato spessore), la bocca (labbra carnose con solchi naso-labiali evidenti, vi è in genere una malocclusione dentaria associata ad un palato alto e stretto), e il collo (pterigium colli, attaccatura posteriore del capillizio bassa e a tridente).
La bassa statura o iposomia è una manifestazione molto comune, riportata nel 50-70% dei pazienti ed è accompagnata da un ritardo variabile dell’età ossea in media intorno ai due anni. I neonati presentano alla nascita peso e lunghezza adeguati ma cominciano a decelerare allontanandosi dal terzo percentile, già a partire dai primi tre mesi di vita (statura definitiva nel maschio 162.5cm, nella femmina 153cm). Il 75% dei neonati presenta difficoltà alimentari soprattutto nei primi mesi di vita, segnalate difficoltà nell’assunzione, vomito ricorrente, reflusso gastro-esofageo e mal rotazione gastrica. L’alimentazione si normalizza intorno ai 18 mesi.
Le malformazioni cardiache (cardiopatia congenita e ipertrofica) coinvolgono prevalentemente la valvola polmonare con una stenosi causata da displasia o congenito ispessimento, conseguente meccanismo ostruttivo e cardiomiopatia ipertrofica a carico del ventricolo sinistro. Dilatazione della radice della aorta, difetti settali, interatriali e interventricolari.
Le anomalie ectodermiche e scheletriche interessano per la componente scheletrica il 15% dei pazienti con un torace più largo del normale (torace a scudo) ed è presente un pectus escavatum in basso e carenatum in alto (70-95% dei casi). È presente scoliosi toracica, le spalle sono addotte e le scapole alate, descritta iper-estensibilità articolare (50%) e clino-brachidattilia, nel 30% è presente piede torto equino varo. La maturazione ossea è in genere ritardata rispetto all’età cronologica. A livello genito urinario sono presenti criptorchidismo e malformazioni renali. Sulla cute si osservano macchie caffè-latte nel 10% dei casi, nevi pigmentati (25%), lentiggini (3%), cheratosi pilare agli arti superiori e al volto. Capelli radi, ricci e spessi, alopecia delle sopracciglia.
Il coinvolgimento cognitivo con un ritardo mentale lieve è presente nel 15-35% dei piccoli pazienti. Esiste una difficoltà di apprendimento per cui è sempre richiesto un supporto scolastico (10-40%). Dal punto di vista psicomotorio esiste una difficoltà di coordinazione, irritabilità, testardaggine, scarsa auto-stima, depressione, deficit dell’attenzione e difficoltà di socializzazione.
Le suscettibilità tumorale condiziona un aumentato rischio di neoplasie benigne e maligne. Una bassa percentuale sviluppa leucemia giovanile. Sono presenti alterazioni dell’autoimmunità con anticorpi anti-tiroide e autoanticorpi (tiroidite autoimmune, malattia celiaca, epatite autoimmune, vitiligine). Esiste una diatesi emorragica con difetto strutturale a carico del fattore undicesimo (25%). Trombocitopenia, splenomegalia, epistassi, ematomi, menorragie.
Le prospettive terapeutiche spesso richiedono un trattamento con GH in relazione alla bassa statura.
L’esclusivo deficit di GH non spiega però la bassa statura osservata nelle RASOPATIE.
Sono necessari ulteriori studi su modelli sperimentali in vitro e in vivo per comprendere il ruolo regolatorio complesso esercitato da RAS e dalla casata MAPK sul segnale GH-IGF.
Altre prospettive terapeutiche sono gli inibitori delle Tirosin-chinasi e gli inibitori della farnesilazione.

Lucia Villa
Dermatologa, San Benedetto del Tronto