L’infezione da Coronavirus SARS-CoV-2 si è rapidamente diffusa in tutto il mondo dopo essere stata identificata come Sindrome respiratoria acuta grave per la prima volta a Wuhan in Cina alla fine del 2019 fino a diventare una pandemia nel marzo 2020. Precedenti segnalazioni avevano indicato che la popolazione pediatrica era a basso rischio di malattia sebbene non sia chiaro se ciò sia stato dovuto a una mancanza di osservazione considerando che la malattia era prevalentemente asintomatica o lieve in queste fasce d’età. Solo nella primavera del 2020, in seguito ad una serie di segnalazioni dall’Europa e dagli Stati Uniti, sono stati evidenziati gruppi di bambini e adolescenti che presentavano una nuova Sindrome pericolosa per la vita denominata “Sindrome Infiammatoria Multisistemica nei bambini” (MIS-C) correlata a COVID-19 a seguito da infezione da SARS-CoV-2.La presentazione clinica di MIS-C, basata anche sui criteri dell’OMS, include febbre, malattia grave e coinvolgimento multiorgano associati a esami laboratoristici di flogosi e dato epidemiologico di precedente esposizione al Coronavirus. Alcune caratteristiche ricordano la malattia di Kawasaki, la Sindrome da shock tossico e la relazione con SARS-CoV-2 suggerisce che la patogenesi sia legata ad una disregolazione immunitaria post infettiva. Nel giugno 2020 il National Institutes of HEALTH degli Stati Uniti ha convocato immunologici e medici per discutere le conoscenze emergenti e identificare le domande chiave per MIS-C con particolare attenzione all’immunità innata e adattativa, alla genetica e all’epigenetica. La maggior parte dei bambini colpiti era RT-PCR positivi (40-50%) per il Virus SARS-CoV-2 ed era positiva agli anticorpi (31-45%) indicando un’infezione pregressa con uno spazio temporale di circa 4 settimane.
La causa della Sindrome clinica è stata postulata come una risposta infiammatoria post-infettiva a seguito di infezione o esposizione a SARS-CoV-2. I bambini avevano un’età media di 8 anni (2-16 anni) con prevalenza di razza nera e/o di etnia ispanica: la maggior parte presentava clinicamente febbre da circa 4gg e forti dolori addominali (80-90%) con vomito e diarrea, sintomi muco-cutanei che ricordavano la malattia di Kawasaki con congiuntive ed eruzione cutanea; cefalea, irritabilità ed encefalopatia. Diversi bambini si presentavano con addorme chirurgico acuto e dovevano essere sottoposti alla laparatomia esplorativa con riscontri intraoperatori di linfoadenite mesenterica e peritonite. Alcuni bambini hanno sviluppato ipotensione con urgenza di ricovero all’unità intensiva pediatrica, ventilazione meccanica, supporto di ossigeno per distress respiratoria da disfunzione cardiaca. L’ecocardiogramma dimostrava una funzione ventricolare cardiaca depressa con aneurisma e dilatazione delle arterie coronariche.

Al momento del ricovero era presente linfopenia, trombocitopenia, ipoalbuminemia, fibrinogeno elevato: un terzo dei piccoli pazienti si presentava sotto shock con evidenza di danno cardiaco, troponina elevata, e aumenti dei livelli di peptide natriuretico di tipo Pro-B (ProBNP), danno miocardico e insufficienza cardiaca con disfunzione ventricolare sinistra all’ECG e necessità di supporto di unità di terapia intensiva. Quasi tutti avevano marker infiammatori elevati, per VES, PCR, Di-Dimero, Ferritina, fibrinogeno. I livelli di Procalcitonina erano elevati con aumento di Interleuchina 6 e 8. Circa la metà dei bambini, prevalentemente quelli di età inferiore ai 13 anni, presentava segni e sintomi che si sovrapponevano a quelli della malattia di Kawasaki (KD) e della Sindrome da Shock tossico (TSS).
È probabile che l’infezione precoce (fase I) da SARS-CoV-2 sia asintomatica o lievemente sintomatica nei bambini. La fase polmonare (fase II) è grave negli adulti ma è lieve o assente in molti bambini. L’infezione precoce sembra innescare l’attivazione dei macrofagi seguita dalla stimolazione delle cellule T helper. Questo a sua volta porta al rilascio di citochine, alla stimolazione di macrofagi, neutrofili e monociti, insieme all’attivazione delle cellule B e delle plasmacellule con la produzione di anticorpi che portano a una risposta iperimmune (stadio III). Questa disregolazione immunitaria è associata alla Sindrome infiammatoria nei bambini affetti. È meno probabile che l’infezione diretta da SARS-CoV-2 abbia un ruolo in MIS-C. Tutto ciò in relazione ad una suscettibilità genetica o epigenetica con ipotesi che devono essere ancora da valutare: il fatto che MIS-C non sia stato identificato in Cina o in altri paesi Asiatici ha portato a speculazioni sulle variazioni del virus o ad una maggiore suscettibilità o a variazione genomica di queste popolazioni.
Una delle sfide iniziali era differenziare i pazienti con MIS-C dalla malattia di Kawasaki (KD) o dalla Sindrome da Shock Tossico (TSS). La malattia di Kawasaki (KD) è una vasculite che si presenta tipicamente con febbre alta e infiammazione muco cutanea nei bambini con età inferiore a cinque anni. Sebbene sia una condizione autolimitante alcuni bambini possono avere gravi complicazioni, tra cui aneurisma delle arterie coronariche, disfunzione cardiaca ed eventi trombotici. L’aspetto clinico può essere classico o incompleto: febbre per 5gg con 4 delle caratteristiche principali della KD classica: congiuntivite, eruzione cutanea, eritema, edema delle mani e dei piedi, linfoadenopatia cervicale e mucositi. D’altra parte, la Sindrome da Shock Tossico è una malattia potenzialmente letale derivante dal rilascio di tossine batteriche. Clinicamente presenta febbre, eruzione cutanea, Shock, vomito e diarrea con necessità di stabilizzazione emodinamica e antibiotici. La MIS-C colpisce bambini più grandi (età medio 8, tra 6-16 anni) con aumento della prevalenza tra i bambini neri e ispanici. La gravità e l’obliquità dello shock, la disfunzione ventricolare, il forte dolore addominale, l’aumento laboratoristico degli indicici di flogosi (PCR, Di-Dimero, Procalcitonina, VES, Ferritina sierica) richiedono in genere ricovero in terapia intensiva con immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) in circa il 75% dei bambini e steroidi ad alto dosaggio (50-63%). La maggior parte ha risposto favorevolmente con miglioramenti dei segni vitali e solo pochi bambini hanno richiesto terapie aggiuntive con Anakinra (IL-1β antagonista ricombinato). La mortalità complessiva è stata bassa con una singola morte nel Regno Unito e tre morti segnalati a New York. Gli eventi immunologici che portano allo sviluppo, al decorso clinico e alla risoluzione di MIS-C, non sono noti, né si comprende perché i bambini sono particolarmente vulnerabili e se ci possono essere conseguenze a lungo termine. Chiarire la patogenesi sarà fondamentale per fornire strategie di gestione razionale, identificare i fattori di rischio, la prognosi e possibili misure preventive. Quindi occorre:

  1. Comprendere l’aspetto della malattia identificando precocemente i casi anche in rapporto ai fattori genetici o epigenetici.
  2. Determinare i fattori di rischio aggiuntivi per MIS-C in relazione agli aspetti clinici e immunologici con la creazione di un registro dei pazienti MIS-C.
  3. Fornire una valutazione prognostica in relazione agli studi immunologici che comportano valutazione delle risposte immunitarie sia cellule-mediate che da citochine.
  4. Da notare che un uso diffuso del vaccino SARS-CoV-2 potrebbe teoricamente predisporre a MIS-C, dato che questo è probabilmente un fenomeno immuno mediato. Il rischio di MIS-C dipenderà della qualità della risposta immunitaria ottenuta, ad esempio Th1 o Th2. Alcuni decessi sono stati attribuiti ad un’intensa risposta al vaccino Th2 che ha provocato un’infiammazione polmonare diffusa un conseguente danno al tessuto parenchimale. Un’ulteriore preoccupazione relativa a MIS-C è data dalle mutazioni nei ceppi circolanti di SARS-CoV-2 e se le risposte immunologiche possono provocare gravi reazioni dopo la successiva infezione. Sarà richiesto lo stretto monitoraggio dell’incidenza di MIS-C ed effettuare prove di immunizzazione soprattutto nei bambini.

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Lucia Villa
Dermatologa, San Benedetto del Tronto